続いている新しいタイプの糖尿病治療薬のお話ですが、もう少し聞きたいとのご要望で、以前の話題と重なりますが、再度お知らせしようと思います。

インクレチンは、小腸に食事内容物（消化物）が小腸に接して、栄養素が体内に運ばれる物理刺激から、小腸から分泌されます。要は、膵β細胞からのインスリン分泌を促す、ホルモンです。

ブドウ糖を血液に注射して血管内のブドウ糖の濃度を上げるより、同量のブドウ糖を飲んだ方がインスリンの分泌量が２倍以上になることは、以前から知られていました。

インクレチンは、小腸上部のK細胞から分泌されるガストリン阻害ポリペプチド（GIP）と、主に小腸下部にあるL細胞から分泌されるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）とがあります。

ところが、これらのホルモンは血液の中や体内組織に存在しているジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）という酵素で、すぐに分解されてしまいます。そのため、くすりとして開発が進んでいませんでした。

この課題を解決する２つの方向性で、開発が進みました。１つは、DDP-4という分解酵素の活性を阻害する方向です。もう１つは、インクレチン分子構造を一部変えて、分解され難いインクレチン類似化合物質をつくる方向です。グルカゴン様ペプチド-1の類似物質ということで、GLP-1アナログと呼ばれています。

日本では現在、DPP-4阻害薬（経口剤）は４種類の開発が進んで、その１種類が今月から一般に使えるようになりました。GLP-1アナログ（注射剤）は３種類が開発されています。このタイプでは、週１回でOKというタイプもあります。

なんと、このインクレチンのすばらしいところは、膵β細胞からのインスリンの分泌を促進させる作用は、高血糖（血液中の糖濃度が高い）の時だけに作用します。そのため、糖尿病患者さんがもっとも恐れる「低血糖」が、起き難い効果があることです。

従来の糖尿病治療薬の考え方は、血液に直接インスリン刺激薬を入れる戦略、と食事の栄養素の吸収を遅らせる戦略、インスリンの感受性を細胞側の感度を高める戦略、がありました。いずれにしても、厳格な、食事量と血糖の管理を必要としていました。

ところが、このインクレチンはその厳格な管理から免れる（リスクが低くなった）、というものです。ですから、糖尿病の知識を十分に学んだ人医師や医療従事者によっての糖尿病の管理から、糖尿病を専門としない医師でも、比較的安心して使用できるものとして期待されています。
すでに、世界では多くの国で使われていて、その結果から、血糖降下作用は、おおむねDPP-4阻害薬はHgA1cを0.74、GLP-1アナログでは0.97くらいで、GLP-1アナログの方が血糖降下作用はやや強いという感じです。

インクレチンは他に、胃から食物排出を遅らせたり（胃がいっぱいになりやく、食欲に抑制が掛りやすい）、また一方で中枢神経に働き食欲を抑制したりする作用もあります。

さらに、従来ですと、膵β細胞をくすりで、半ば強制的に働かせてインスリン分泌を促していたわけですが、このインクレチンは膵β細胞の保護作用もあることも報告されています。非常に、生理的な点が評価されます。

このように、優れた治療薬によって、私たちは比較的に楽に、血糖を管理できる恩恵に恵まれました。これを、どのように使われるか、また未知の有効性なり、副作用なりに注目したいと思います。

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今回は、食べ物が消化され、小腸粘膜に到達すると、その刺激に応じて分泌するホルモンを紹介します。
その作用を利用したのが、話題の糖尿病治療薬です。

このホルモンは、実は私たちの血液中の血糖つまり血液中の糖の濃度を調節している重要なホルモン
であることがわかって来ました。

私たちは食物を食べたら、口→食道→胃→十二指腸→小腸と消化され、食物から栄養素に分解されていきます。
栄養素は小腸に接触して、小腸の毛細血管に運ばれ、全身血管に流れ込みます。

この血液中の濃度は精巧に調節され、糖は、インスリンとグルカゴンによって、調節されています。
この度合いを「血糖値」として、私たちは知ることが出来ます。

小腸で糖（グルコース）の吸収や肝臓からのグルコース放出により、血糖値が上昇します。
血糖値が高くなると、つまり血液中のグルコースの濃度が高くなると、膵臓でインスリン分泌が増加します。

インスリンは、筋肉や脂肪組織などでのグルコース取り込みが促進させ、活動のエネルギーを供給します。
伴に血液中にグルコースが使われますで、血糖値が低下します。

つまり、インスリン分泌が促進されると、生体の骨格筋ではグルコースの取込みが促進され、エネルギーが供給されます。

一方、活動している時や、お腹がすいたり、飢餓状態のときなどは、低血糖になりインスリン分泌が減少するとともに、グルカゴンが肝細胞に作用してグリコーゲンの分解を促進します。他にアドレナリン、成長ホルモン、糖質コルチコイドなどが増加して、血糖値が上昇します。
グルカゴンは貯蔵燃料を分解して、生体のエネルギー源を調達する役目があります。

したがって血液中の糖が少なくなると、肝のグリコーゲン分解、アミノ酸から糖を作って、血糖値を上昇させます。
また、脂肪細胞のホルモン感受性リパーゼを活性化して、脂肪分解を促進して遊離脂肪酸放出を増加させたりします。

つまり、血液中にグルコースが不足すると、グルコースを増やす役目がありますが、
血液中に糖がたくさんあるときには、グルカゴンが働かないようにすることも、
血液中のグルコース濃度を保つために必要があります。

このような血糖調節のしくみには、食べ物が小腸に来てから吸収される刺激に応じて、
特有のホルモンが深く関与していることがわかってきました。それらを、インクレチンと呼んでいます。

現在、小腸の上部から分泌されるGIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）と、
小腸下部から分泌されるGLP-1（glucagon-like peptide-1）の2つが知られています。

食物が消化され、消化管内に炭水化物や脂肪が流入すると、
その刺激を受けてインクレチンが速やかに消化管から分泌されます。

そして、血糖値の上昇とともに膵β細胞からのインスリン分泌を増加させ、
膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制し、血糖低下に働きます。
GLP-1およびGIPは、食物中の栄養素に反応して消化管から分泌されます。
両者の分泌細胞はそれぞれ違います。

GIPは小腸の上部にあるK細胞から、GLP-1は小腸の下部あるL細胞から分泌されます。
GLP-1とGIPが、糖代謝の恒常性に重要な役割を果たします。民族差も報告されています。

ところが、GLP-1とGIPは、血液中の分解酵素DPP-4により速やかに、不活性化されてしまいます。
半減期はともに数分ときわめて短いのが特徴です。

血中半減期はGLP-1 は2分、GIPは 5分と非常に短いことが知られています。
これをうまく不活性化されないよう工夫した薬が今月発売されました。

違った工夫でインクレチンを利用したくすりが、つぎつぎ出てきます。
人体に生理的な作用、要らない時には働かないし、要る時に働きます。

これによって、血糖コントロールの「わずらわしさ」から、解放されます。
インスリン注射から、ふつうにお薬を飲む、に変わることが出来ます。

GIPは2型糖尿病患者に投与してもインスリン分泌を促進しません。
GLP-1を2型糖尿病患者に投与した際のインスリン分泌促進作用は、ある程度、維持されていることが示されています。

GLP-1とGIPの生理作用はいろいろな作用が分かって来ています。
膵臓において、GLP-1およびGIPは膵β細胞膜上の受容体とくっつくと、
インスリン分泌促進作用を発現します。

このインスリン分泌の増強はグルコース濃度が濃ければ濃いほど、依存的に引き起こされます。
血糖値が低い状態ではインスリン分泌は増加せず、血糖上昇に応じて分泌が促進されます。

膵臓以外の組織では、2つのインクレチンは異なる生理作用を有しています。

GLP-1の消化管における胃排泄遅延作用や中枢神経系での食欲抑制作用は、
血糖調節に有利に働くと同時に、体重増加の抑制につながる可能性が考えられます。

このほか、GLP-1は尿量増加作用や心筋保護作用などもあります。
それに対し、GIPは脂肪細胞に直接働いて、グルコースや脂肪酸の取り込みを促進し、脂肪を蓄積します。

また、骨芽細胞ではGIPが骨へのカルシウム（Ca）蓄積に関与しています。

このように、インクレチンは重要な調節因子として働いています。
この調節機能をお薬に利用しようというのが、今月発売が始まった新しい分野の糖尿病治療薬です。

興味ある方は、近くの薬剤師およびお医者さんに聞いてみてくださいね。

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